在一项突破性研究中，丹麦的研究人员进行了一项雄心勃勃的探索，旨在揭示端粒长度与发展肝脏相关疾病风险之间的复杂关系，包括肝硬化、肝细胞癌和胆管癌。随着全球估计有15亿人受到慢性肝病影响，以及脂肪肝疾病在全球发病率逐年攀升，理解这些疾病背后的遗传因素可能会彻底改变我们预测、诊断和治疗这些疾病的方式。
什么是端粒？
端粒（Telomeres）是位于染色体末端的重复序列DNA，它们的主要功能是保护染色体不受损伤，并防止染色体末端之间的融合。每当细胞分裂时，它们复制自己的DNA，而端粒会略微缩短。当端粒缩短到一定程度时，细胞会停止分裂，进入衰老状态，这是老化过程的一个自然部分。然而，一种称为端粒酶的酶能够添加DNA序列到端粒上，从而延长它们的长度，在某些细胞类型如干细胞、生殖细胞和癌细胞中维持其不断分裂的能力。
端粒与疾病（癌症）有什么联系？
研究发现，端粒长度与生物体的寿命有关。某些干预措施，如改善生活方式和饮食习惯，可能对维持端粒长度和延缓老化过程有积极影响。
癌细胞能够激活端粒酶，维持或延长其端粒的长度，使它们能够不断地分裂和增殖。因此，端粒酶已成为癌症研究和治疗的一个重要目标，通过抑制端粒酶的活性来限制癌细胞的增长。
有证据表明，端粒长度参与了肝脏和胆管癌的发病机制。端粒酶启动子突变，增加端粒酶的活性，导致端粒的延伸，存在于60%的肝细胞癌，并且长端粒是最具侵袭性肝细胞癌案例的标志。
然而，它们在肝病和肝癌中的作用还很少被探讨。直到近期这项涵盖了超过63,000名丹麦普通人群的研究，阐明了端粒长度如何影响肝病进展的可能性以及肝脏和胆管癌的出现。
研究方法概述
这项研究利用了从超过63,000名丹麦成年人中收集的数据，通过血液样本测量端粒长度。端粒长度的测量采用了改进的单色多重量化PCR方法，并以白蛋白单拷贝基因为参照，以调整DNA样本量的差异。所有样本都经过了重复测量，以确保数据的准确性，同时排除了极端异常值。
此外，研究还收集了参与者的生化指标、体质指数（BMI）、酒精消费量和糖尿病状况等信息，以全面评估影响肝脏健康的因素。通过Cox回归分析，研究探索了端粒长度与肝硬化、肝细胞癌和胆管癌风险之间的关系。
最后，研究者还分析了与端粒长度和肝病风险相关的遗传变异，以探讨端粒长度和肝脏疾病之间的潜在因果关系。
研究结果
在这项研究中，研究者们发现了几个关键结果：
基线特征：研究队列共包括63,272名个体，其中45%为男性，中位年龄为58岁，中位体重指数（BMI）为25.6kg/m²，中位酒精摄入量为每周96克，58%的人群在研究开始时已经吸烟，7%有糖尿病。
端粒长度与年龄的关系：通过线性回归分析，发现平均端粒长度与年龄呈负相关（每增长一岁，端粒缩短约13.5碱基对）。年龄解释了端粒长度观察到的变异中的1.5%，而完整模型解释了17%的变异。
端粒长度与肝病生化标记物的关系：平均端粒长度与经对数转换的血浆ALT浓度之间没有相关性。通过对BMI、酒精摄入量、糖尿病、肝硬化遗传风险和吸烟情况进行额外调整后，发现了正相关（β=8×10^(-6)，P=4×10^(-4)）。
端粒长度与肝硬化风险的关系：在中位随访11年的时间里，241名个体中发生了肝硬化事件。端粒长度与肝硬化风险呈线性关系，最短端粒四分位组相比最长端粒四分位组有2.25倍的肝硬化风险增加。
端粒长度与肝细胞癌风险的关系：76名个体中发生了肝细胞癌。端粒长度与肝细胞癌风险的关系呈非线性，形似倒置的J形，其中最短端粒四分位组相比最长端粒四分位组有2.29倍的肝细胞癌风险增加。
端粒长度与胆管癌风险的关系：112名个体中发生了胆管癌。端粒长度与胆管癌风险呈线性关系，最短端粒四分位组相比最长端粒四分位组有1.86倍的胆管癌风险增加。
遗传变异的分析：4种与端粒长度强相关的常见变异每个都与端粒长度相关联。其中TERT中的Rs7726159A-等位基因与更长的端粒长度和更高的ALT相关联，但其余三个变异与ALT或天冬氨酸转氨酶无关，也未与肝硬化、肝细胞癌或胆管癌风险相关。
孟德尔随机化分析：基于公开可获得的大规模基因组关联研究的总结结果进行的孟德尔随机化分析支持了更长端粒与较低肝硬化风险之间的因果线性关系。没有证据支持端粒长度与肝细胞癌风险之间存在线性因果关系。
结论
研究有三个主要发现：
1.平均端粒长度与肝硬化风险之间存在反向线性关联：研究发现，更短的端粒长度与肝硬化诊断风险的逐步升高有关。这与其他研究结果一致，这些研究在观察和遗传研究中以及在小鼠模型中均显示了端粒长度与纤维化/肝硬化之间的联系。
2.端粒长度与肝细胞癌风险之间的关联呈倒J形态：无论是端粒长度高于还是低于中位数的个体，肝细胞癌的风险都有所提高，但仅在后者中显著提高。这是第一次报告端粒长度与普通人群中肝细胞癌发生风险之间的关联。对于端粒较长的个体，由于较长的端粒可以使更多细胞分裂发生，在进一步增殖受到端粒侵蚀限制之前，可能是导致个体中更多体细胞突变和克隆细胞群体的积累，从而可能发生恶性转化。
3.平均端粒长度与胆管癌风险之间存在反向线性关联：研究还发现较短的端粒长度与胆管癌发展的风险增加有关，这一领域的文献很少，但在胆管上皮细胞中的端粒缩短被发现是胆管癌的一个标志。
最后，作者得出结论，较低的端粒长度与肝硬化、肝细胞癌和胆管癌的较高风险相关，这表明端粒长度减少可能在慢性肝病和肝胆癌发展的病理生理过程中发挥作用。
目前，众多研究者正在探索激活端粒酶的潜在方法，以促进细胞的再生能力。其中随着CRISPR等基因编辑技术的发展，科学家们开始尝试直接编辑端粒相关基因，以研究端粒在细胞老化和癌症中的作用，并探索新的治疗方法。
