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刚过去不久的2016年第52届ASCO大会上，免疫治疗再次成为讨论热点，我们可以看到免疫治疗成为越来越多种类型肿瘤的治疗选择，所以为了让患者获益更多，肿瘤科医生到底该怎样选择患者并管理其治疗的毒副作用呢？
多种肿瘤类型下的免疫治疗
DrMichaelPostow：免疫治疗最初只应用于黑色素瘤，如今在多种肿瘤类型中都在进行探索，要判断什么样的患者适合免疫治疗，怎样合理用药以使患者最大化获益并将毒副作用降至最低，这些对肿瘤科医生来讲都是义不容辞的。
首先我们一定要知道的是免疫治疗完全不同于化疗，它们有不一样的作用机制、不一样的毒副反应。不像化疗会导致血细胞计数减低，脱发、恶心、呕吐，免疫治疗的副作用则是引起机体免疫系统活化，患者可能有发痒的皮疹、有腹泻、有肝脏炎症等。认识到这两类治疗完全不同是极其重要的，很多患者都是免疫治疗的候选者，美国FDA现在批准的免疫治疗的适应症已经扩展到黑色素瘤之外的多种肿瘤了。
BRAF突变的黑色素瘤患者的治疗选择
问：如果有两种黑色素瘤的患者，一种是有BRAF突变的，一种患者的BRAF为野生型的。现在大家说免疫治疗应该是一线治疗，即使患者的BRAF是突变的，这似乎是很多学者和临床医生的习惯了，那么如果你看到一个BRAF突变的患者，你会怎么选择？
DrMichaelPostow：如果你有一个相对惰性的BRAF突变的黑色素瘤患者，该怎么选择治疗确实是一个问题，是给他们BRAF或MEK抑制剂这样的靶向治疗药物呢还是免疫治疗呢？当你想到免疫治疗的时候，问题还包括是给PD-1抑制剂单药治疗呢还是与CTLA-4联用治疗呢？所以对BRAF突变的患者来讲，选择是很多的。
这种情况下很多时候，我们会给惰性的BRAF突变的患者最前期的治疗是免疫治疗而不是靶向治疗，这是因为很多对免疫治疗有很好应答的患者一旦获益，就会持续很长时间。多数时候，即使停药了这重获益还会持续存在，而靶向治疗通常会耐药并且出现疾病进展。当然说所有用靶向治疗的BRAF突变患者会在短期内耐药是不完全正确的，因为还是有部分患者在靶向治疗后也会长期获益，但问题是免疫治疗的患者总生存更长并且生存曲线平台期更长。所以我在临床实践中将免疫治疗作为这一类患者的第一选择。
患者是被治愈了吗？
问：在AACR会议上StephenHodi报告了难治性的黑色素瘤患者使用opdivo长期生存的研究，ASCO上也有keynote001试验证实keytruda治疗的患者的3年存活率很高，这可能确实是有一个较长期的生存曲线平台，是不是也有可能我们现在终于可以跟患者谈谈“治愈”这件事情了？
DrMichaelPostow：治愈当然是极其振奋人心的词语，肿瘤医生也在想说是不是这部分患者是治愈了，因为即使患者停药数年也没有发现疾病进展（keynote001试验），在1期keytruda的临床试验的患者随访3年以上，多数患者都达到了完全缓解。绝大多数患者（90+%）都维持一个长期的应答，这确实很大可能提示这部分患者是治愈了，想到这个可能性也是十分激动人心的，但是我们还需要很多很多年来验证究竟是不是这样。但是我喜欢这个idea，因为确实给患者带去了很多希望。
BRAF野生型黑色素瘤患者的选择
问：那下面让我们来回顾一下BRAF野生型的这部分患者，显然BRAF-MEK抑制剂是不合适的，那么当你选择单药免疫治疗的时候，你一般选择的是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂，什么时候用联合治疗呢？怎么选择治疗的患者，有年龄的节点吗？
DrMichaelPostow：一线治疗我们是选PD-1单药呢还是PD-1联合ipilimumab呢这个是非常重要的问题。我们怎样做决策，我觉得现在还缺乏有效的药物疗效预测生物标志物。虽然关于PD-L1表达状态的讨论有很多，比如对于PD-L1表达阴性的患者是不是应该用联合治疗，对PD-L1阳性的患者是不是就应该用PD-1抑制剂单药治疗。但是我认为用PD-L1表达水平来做一个区分可能还不是十分理想的，在没有一个完美的标志物之前，我们要怎样选择呢？
我的考虑主要有以下几点：
在我看来一些过去使用的临床标志物可能更靠谱，如果一个患者在疾病恶化前只有接受一线系统治疗的机会，那我会选择给他nivolumab和ipilimumab联合用药，因为联合用药的客观反应率可能更高，因此也希望患者肿瘤能最大程度地缩小。也就是说，如果我知道我需要立即减轻患者的症状，或者如果患者对一线治疗不能应答后很难接受二线治疗的时候，我就倾向于让他们用联合免疫治疗。
但是，如果患者有一个比较惰性的转移灶，可能只有肺部的小结节和M1a期的皮下损伤或只涉及一个淋巴结，尤其是有并发症的情况下，我可能会考虑先以单药PD-1开始，因为目前还没有数据表明联合用药较之单药有整体的生存优势。
我认为我们不能不加思考地就给任何患者上联合治疗，我们需要权衡利弊，充分与患者沟通，了解他们的治疗目标是什么？很多患者想避免联合治疗带来的严重的副反应，但是也有很多患者说有什么合适的药都上吧，想主动控制肿瘤。所以在我们有一个更好的指导治疗的生物标志物之前，我们的选择应充分考虑患者的自身需求以及其他更客观的疾病评价指标。
治疗相关副反应
问：上面说到毒性反应其实是一个很好的过渡，因为我们能顺便谈一谈毒副反应了，很多患者在网上了解到联合免疫治疗的副反应的时候被吓到了，这个毒副反应很难管理吗？很显然，有三分之一多的患者因治疗毒性最终停药，然后用类固醇或英夫利昔单抗这些免疫抑制剂，这会影响他们的整体应答率吗？
DrMichaelPostow：是的，很多患者停止治疗就是因为耐受不了毒性反应，尤其是联合用药的患者，大部分患者在接受四个剂量的治疗前就停药了，但是意想不到的是就算他们终止治疗了，他们的治疗结果仍然很不错呢。
所以作为临床医生我们的目标并不是要尽可能多的进行免疫治疗，而是给患者足够的治疗来达到抗肿瘤的目的。对于因治疗产生毒副反应的患者，我鼓励研究人员或临床医生用影像检查来判断他们是否有应答，如果有，那么我觉得就算停药也没什么，因为我们知道即使患者不继续治疗他们也会有一个较好的结果。
就毒副反应的管理而言，底线问题就是有不良反应并需要用类固醇或英夫利昔单抗等药物进行免疫抑制的患者和那些没有进行免疫抑制来管理毒副反应的患者的结局是一样好的，我觉得医生们不需要太多顾虑免疫抑制剂，所以我会鼓励他们如果确实有需要那就用吧，长期看下来，结果还是好的。
其实仔细看去年新英格兰医学杂志的两篇文章，发现有3/4级不良反应的患者的客观反应率和无进展生存期甚至要比没有出现不良反应的患者还要高一点点，仔细琢磨的话，会不会是因为有副反应的患者对这个药物的作用更敏感，所以长期应答性也更好一点呢？
高危人群以及特殊患者群
问：今年ASCO的poster里有一个澳大利亚的年轻医生的特别有趣，他的研究是将对ipilimumab有副反应、有自身免疫性疾病、或异体移植治疗的黑色素瘤患者也用PD-1抑制剂治疗，你怎么看呢？
DrMichaelPostow：既然这个单药还有联合治疗的疗效已经得到肯定且已经获批了，那么研究被临床试验排除在外的患者群就十分重要，尤其是那些有自身性免疫疾病、风湿性关节炎、溃疡性结肠炎或其他炎性肠病的高危患者，这类高危患者以及对ipilimumab产生毒性反应的患者使用PD-1的治疗反应如何是很必要的。那么这个poster就能告诉我们一些事：有自身性免疫疾病的患者也绝对是可以从PD-1抑制剂中获益的，这一组患者的反应率与其他组的类似，他们的自身免疫疾病症状可能会加剧，但是大多数都可以用免疫抑制剂来控制的。
关于Menziesposter最有趣的一点是之前对ipilimumab有毒性反应的患者以及治疗后进展的患者再使用PD-1治疗，客观反应率为30%以上，这甚至比难治性人群的反应率还要高一点，后者通常为25-30%。
有自身免疫性疾病的患者如果真的需要是可以考虑PD-1治疗，这是一个权衡风险和收益的选择，多数这类患者在面临肿瘤尤其是侵袭性的如转移性黑色素瘤时还是会愿意把握机会使用免疫治疗药物来获得一个更长的生存期，即使这可能意味着他们本身的自身免疫疾病会恶化。
研究指导临床实践
问：最后一个问题：在黑色素瘤领域，有没有哪个ASCO今年报道的研究在你看来能改变或者优化目前的临床实践呢？
DrMichaelPostow：CheckMate067研究的随访期较长，我们看到了联合免疫治疗与nivolumab单药和ipilimumab单药相比的患者在较长的一个时期内的更多信息，我们还在期待总的生存期数据。.
其他重要的结果还包括PD-1在黑色素瘤不同人群中的疗效，在葡萄膜黑色素瘤、粘膜黑色素瘤以及肢端黑色素瘤中表现如何，可以看出粘膜和肢端黑色素瘤对PD-1抑制剂的反应与皮肤黑色素瘤是一样好的，但是脉络膜黑色素瘤的反应则没有那么好，我们应该把这部分人群列出来。
参考文献：
HodiSF,PostowMA,Chesney,JA,(MEL)whodiscontinuedtreatmentwithnivolumab(NIVO)plusipilimumab(IPI)duetotoxicityinaphaseIItrial(CheckMate069).Programandabstractsofthe2016AnnualMeetingoftheAmericanSocietyofClinicalOncology;June3-7,2016;Chicago,
LongGV,WeberJS,InfanteJR,;34:871-878.Abstract
HodiFS,KlugerH,SznolM,,long-termsurvivalinpreviouslytreatedpatientswithadvancedmelanoma(MEL)whoreceivednivolumab(NIVO)ualMeeting;April16-20,2016;NewOrleans,
RobertC,RibasA,HamidO,ClinicalOncology;June3-7,2016;Chicago,
HorvatTZ,AdelNG,DangTO,MomtazP,,needforsystemicimmunosuppression,andeffectsonsurvivalandtimetotreatmentfailureinpatientswithme;33:3193.
PostowMA,ChesneyJ,PavlickAC,;372:2006-2017.Abstract
LarkinJ,Chiarion-SileniV,GonzalezR,;373:23-34.Abstract
MenziesAM,JohnsonDB,RamanujamS,oimmunedisorders(AD)ormajortoxicitywithipilimumab(IPI).Programandabstractsofthe2016AnnualMeetingoftheAmericanSocietyofClinicalOncology;June3-7,2016;Chicago,
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