鉴于糖尿病在全球范围内的流行，影响超过4.5亿人且仍在上升，新冠病毒的肆虐对极其庞大的脆弱人群构成严重威胁。基于相关研究，无论降糖活性如何，DPP-4抑制剂（西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等）和GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等）可能对新冠感染期间病毒进入和炎性细胞因子过度生成的调节具有有利影响，尽管目前的证据有限且并不明确。
借助灵犀医疗EviMed循证医学洞察系统，我们对与新型降糖药物在新冠大流行期间对糖尿病脆弱患者的风险与获益及调整策略有关的证据进行高效筛选，试图能给予临床专家决策支持。
根据现有证据，预计新冠病毒感染后糖尿病患者的疾病严重程度增加，因呼吸衰竭和多器官功能障碍入住重症监护室的风险增加。与未接受ICU治疗的患者相比，重症患者中有基础糖尿病的比例更高，预计更多的是2型糖尿病【1】。
1.DPP-4抑制剂二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂，也称为列汀类药物，是一类相对较新的口服降糖药，可阻断远端肠促胰岛素，即胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的失活，从而积极影响血糖控制并将低血糖风险降至最低。
DPP4（以前称为T细胞抗原CD26）在淋巴细胞和脂肪细胞以及许多其他细胞类型（包括内皮细胞和上皮细胞）中大量表达，在调节葡萄糖稳态和炎症反应中发挥关键作用。
新冠病毒刺突糖蛋白的S1结构域与宿主受体蛋白DPP-4相互作用的观察结果提出了一个假设，即该病毒除了已充分证实的血管紧张素转换酶-2（ACE-2）外，还可能使用DPP-4作为潜在的功能性受体进入宿主【2】。
ACE-2可将血管紧张素II（ANGII）转换成组织破坏能力较弱的七肽血管紧张素1–7（Ang1-7），是降低肾素-血管紧张素系统（RAS）活性的重要调节因子。在感染进展期间，新冠病毒降低ACE-2的活性和表达，导致ANGII的增多，可引起血管收缩，血压升高，也能导致动脉粥样硬化、心肾损伤和炎症反应等（有报道称，新冠感染死亡病例中合并有高血压比例达60.9%），同时ANGII活性失衡是肺和其他器官出现重度新冠表现的关键驱动因素（曾有回顾性研究发现，院内持续给予脂溶性的培哚普利等血管紧张素转化酶-1（ACE-1）抑制剂（常用降压药，可降低ANGII水平）有助于降低普通病毒性肺炎患者的死亡率和插管率【3】。
DPP-4抑制剂可干扰RAS系统并降低ANGII水平，从药理学角度来说其可能存在保留预防和/或减轻新冠临床过程的潜力且在动物试验中显示可以避免或者减轻肺部炎症，但在实际临床中有待更多证实。
2.SGLT-2抑制剂新冠感染可能增加胰岛素需求，引起发热、恶心和厌食，随后出现高酮血症，在恶性循环中加重胃肠道感染症状。再接受SGLT2抑制剂的易感糖尿病患者中，持续糖尿导致的血容量不足可进一步加重DKA代谢失代偿（高血糖或血糖正常）。
在出现病毒感染的初始症状时，1型糖尿病患者或需要胰岛素治疗的重度β细胞功能不全的长期2型糖尿病患者应暂时停用SGLT-2抑制剂，联系医生，加强监测血酮，并及时调整胰岛素剂量，某些时候需要接受短效胰岛素补充推注以及补充液体和碳水化合物。
3.GLP1受体激动剂胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，也称为肠促胰岛素类似物，提供外源性GLP-1，类似于内源性肠促胰岛素，通过增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、延迟胃排空和增加餐后饱腹感改善葡萄糖稳态。通过提供额外的体重减轻获益，GLP-受体激动剂作为生活方式干预和二甲双胍的辅助治疗，在肥胖和2型糖尿病控制不佳患者中得到了广泛应用（司美格鲁肽甚至已经被网红化成为减肥神药），其对心血管的保护作用也已经被相关临床实验证实。
在动物研究中，GLP1RA利拉鲁肽与ACE-2上调相关，ACE-2可干扰炎症和纤维化过程。尽管仍未得到明确临床证据的支持，但GLP1受体激动剂诱导的ACE-2上调可改善新冠感染期间的肺损伤，拮抗作为感染进展标志的ACE-2表达水平的降低【5】。
另一方面，病毒能够利用ACE-2进入宿主靶细胞，因此推测在ACE2过度向上调节的情况下，新冠感染的易感性增加。2020年3月11日《柳叶刀》发布的《ArePatientsWithHypertensionandDiabetesMellitusatIncreasedRiskforCOVID-19Infection？》显示，高血压、糖尿病患者较其他人新冠感染风险高，重症风险高，推测是因为新冠病毒通过细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）结合并侵入感染，而很多慢病常用药如高血压糖尿病患者长期接受的ACE抑制剂（普利类）和/或ANGII受体拮抗剂(沙坦类)、GLP1受体激动剂或两者联合治疗，都可增加ACE-2表达水平，因此这些慢病患者更容易重症感染。
但迄今为止，尚未提出关于这些药物使用与新冠严重程度之间相关性的可靠的临床流行病学研究，治疗诱导的靶组织ACE2过度调节是否会导致感染风险增加，或其肺保护活性是否会占上风的问题尚待解决。因此，欧洲心脏病学会高血压理事会等权威机构都阐明应继续使用相关药物，并根据之前制定的指南开具处方，且尚未出现关于在新冠大流行期间开始和使用GLP-1受体激动剂的具体建议。
EviMed循证检索参考文献：
[1]Zhou,F.;Yu,T.;Du,R.;Fan,G.;Liu,Y.;Liu,Z.;Xiang,J.;Wang,Y.;Song,B.;Gu,X.;VID-19inWuhan,China:,395,1054–1062.
【2】Vankadari,N.;Wilce,(COVID-19)coronavirus:Glycanshieldandstruc,9,601–604.
【3】欧会林,李兰娟.肾素血管紧张素系统在新发呼吸系统传染病中的研究进展.现代实用医学,2019,31(1):1-3
【4】Wang,K.;Isom,–InducedEuglycemicDiabeticKetoacidosis:,2,218–221.
【5】Romaní-Pérez,M.;Outeiriño-Iglesias,V.;Moya,;Santisteban,P.;González-Matías,;Vigo,E.;Mallo,n,ReversingRightVentricleHypertrophy,andI,156,3559–3569.
北京诺道认知医学科技有限公司合伙人，产品研发总监
国家科技部老年多重用药风险管控重点研发计划知识库构建专家
内分泌专业临床药师、美国药物治疗管理（MTM）药师
日本北里大学药学部访问学者
灵犀医疗
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