复发性卵巢癌的局部治疗进展

魏茜雪，霍乃晨，李秀琴（中国医科大学附属盛京医院妇产科，沈阳110004）

【摘要】卵巢高级别浆液性乳头状癌是临床常见的病死率较高的一种女性生殖系统恶性肿瘤，尽管初始治疗后90%的患者能达到完全缓解，但最终近80%的患者疾病复发，复发性卵巢癌病情多样而复杂，为临床治疗带来困难。本文对手术、放疗、灌注治疗等技术在复发性卵巢癌患者局部治疗中的应用进行综述，从而为临床医生的治疗决策提供参考意见。

【关键词】复发性卵巢癌；局部治疗

卵巢高级别浆液性乳头状癌是病死率较高的一种女性生殖系统恶性肿瘤，尽管初次肿瘤细胞减灭术＋铂类为基础的联合化疗可使90%的患者达到完全缓解，但最终仍有70%～80%的患者出现疾病复发[1,2]，复发后再治疗仍然有完全缓解的可能，然而再复发再治疗，复发间隔越来越短，患者最终走到生命的终点。复发性卵巢癌临床表现多样而复杂，如糖类抗原125（carbohydrateantigen125，CA125）水平升高、盆腔和腹部肿块、胸腔或腹腔积液、不明原因的肠梗阻等，需要综合分析患者临床表现、合并症，既往复发和治疗情况等，并结合年龄、体质状态，甚至经济情况给出最佳治疗方案。复发性卵巢癌患者的治疗目的是缓解症状、延长生存期和维持生活质量。手术治疗、化疗、放疗、介入治疗、靶向治疗、免疫治疗等均是治疗复发性卵巢癌的常用方法。手术、放疗、介入治疗等局部治疗手段具有精准的靶向性和消灭肿瘤的确切性、全身不良反应小等优点。化疗、免疫治疗等为系统性治疗，存在个体差异，疗效有一定的不确定性。近年来，随着医疗技术的发展，多学科协作成为肿瘤治疗的重要模式。各种指南/专家共识均提出配合个体化的局部治疗可能为复发性卵巢癌患者带来获益。本文就复发性卵巢癌临床常用的局部治疗技术进行综述。

2019年11月14日，《新英格兰医学杂志》发表了一篇关于铂敏感复发性卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术的研究[4]，对于复发性卵巢癌二次手术的问题再一次引起热议。

该研究纳入了485例既往接受过一次治疗、停化疗6个月以上的复发性卵巢癌患者。研究者评估后确认病灶适合行二次减瘤术，患者被随机分为二次减瘤术＋铂类化疗的手术组（240例）和单纯化疗组（245例），研究者根据患者情况决定其是否接受其他辅助化疗（紫杉醇＋卡铂或吉西他滨＋卡铂）和贝伐珠单抗治疗。主要研究终点是总生存（overallsurvival，OS）时间，中位随访时间为48.1个月。研究期间84%的患者接受了贝伐珠单抗联合铂类为基础的化疗和后续贝伐珠单抗维持治疗，且这些患者在两组中均匀分布。手术组67%的患者肿瘤完全切除，与单纯化疗组患者死亡风险比为1.29（95%CI：0.97～1.72；P＝0.08），中位OS时间分别为50.6个月和64.7个月。分层分析发现，手术组中病灶完全切除者较未完全切除者OS时间（56.0个月∶37.8个月，死亡风险比为0.61；95%CI：0.40～0.93）和无进展生存（progressfreesurvive，PFS）时间（22.4个月∶13.1个月，疾病进展或死亡的风险比为0.51；95%CI：0.36～0.71）均延长。

与单纯化疗组相比，尽管手术组中病灶肉眼完全切除的患者PFS时间延长（22.4个月∶16.2个月，疾病进展或死亡风险比为0.62；95%CI：0.48～0.80），但OS时间并无获益（56.0个月∶64.7个月，死亡风险比为1.03；95%CI：0.74～1.46）。研究结论为：与单纯化疗相比，铂敏感复发性卵巢癌患者二次肿瘤细胞减灭术后联合化疗无生存获益。进一步提示铂敏感复发性卵巢癌患者的二次手术治疗要慎重。

2020年，美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）会议发布了评估复发性卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术的随机对照Ⅲ期研究（AGO-DESKTOPⅢ）最终报告[5]。该研究于2010—2014年共纳入407例患者并前瞻性随机分为两组：仅二线化疗（化疗组）和二次肿瘤细胞减灭术后再进行相同的二线化疗（手术＋化疗组）；两组患者均采取含铂联合化疗。OS时间是试验的主要评估终点。407例患者中75%的患者无铂间期超过了12个月。手术＋化疗组206例患者，最终完成手术187例（91%），完全切除率达75%。两组患者约90%接受了含铂联合化疗的二线化疗。结果显示，手术＋化疗组和化疗组患者的中位OS时间分别为53.7个月和46.0个月（HR＝0.76，95%CI：0.58～0.96，P＝0.02）；中位PFS时间分别为18.4个月和14.0个月（HR＝0.66，95%CI：0.54～0.82，P＜0.001），接受首次后续治疗的中位时间（timetofirstsubsequenttherapy，TFST）分别为17.9个月和13.7个月（HR＝0.65，95%CI：0.52～0.81，P＜0.001）。与化疗组相比，手术＋化疗组患者的OS时间、PFS时间和TFST均有获益。同时，研究发现手术＋化疗组患者的死亡率和并发症并未增加，患者获益的关键在于“手术完全切除”，二次减瘤术若有残留病灶，患者则不能从中获益，甚至比单纯化疗效果更差。

ASCO会议上公布了SOC1/SGOG-OV2研究结果，复发性卵巢癌二次细胞减灭术可显著延长患者生存期[6]。这是一项Ⅲ期随机对照临床试验，入组无铂间期超过6个月的首次复发的卵巢癌患者，经iMODEL评分结合PET-CT检查预估可达到R0切除。患者被随机分配到手术组（二次细胞减灭序贯化疗）或化疗组（仅二线化疗）。设定PFS和OS为双主要终点，次要终点为累计的无治疗生存时间（accumulatingtreatment-freesurvival，TFSa），定义为OS时间减去随机分组后累计手术和化疗的时间。本次ASCO大会上报告的是PFS的最终分析结果。该研究共入组357例患者，化疗组患者175例，6.3%的患者在随机分配治疗期间接受了手术，化疗组患者二次复发后接受手术治疗者占36.9%。意向治疗人群中，分别有97%和96%的患者接受了含铂二线化疗。手术完全切除率为76.7%，iMODEL评分＞4.7分的患者手术完全切除率为61.1%。手术组和化疗组患者的60d死亡率均为0。术后30d≥3级的并发症发生率为5.2%。中位随访36.0个月，手术组和化疗组患者的中位PFS时间分别为17.4个月和11.9个月（HR＝0.59，P＜0.001），手术组更优。TFST亦是手术组更优（18.1个月∶13.6个月，HR＝0.59）。OS和TFSa数据尚不成熟。手术完全切除亚组和化疗组患者中位TFSa分别为未达到和39.5个月（HR＝0.59）。与化疗组相比，手术组患者显示出更好的长期生存结果。因此，对于经选择的患者，二次细胞减灭术能够显著延长PFS时间，且获益更大。而TFSa的中期分析结果也提示二次细胞减灭术可能有助于患者长期生存。我们期待更详尽的研究结果公布。

研究表明，卵巢癌是一种放射敏感性恶性肿瘤，但目前放疗在卵巢癌治疗中的应用非常有限[7,8]。放疗通常用于多次复发或无法达到满意减瘤术的卵巢癌患者。美国将放疗归为姑息性治疗，很少被认为是根治治疗手段[9-11]。

2.1立体定向放疗立体定向放疗是一种新型的姑息性或挽救性放疗方法，可对肿瘤进行高剂量聚焦放疗，对邻近器官的放疗剂量小，是治疗残留或无法切除的局限转移性疾病的理想方法。有研究对50例转移灶少于4个的卵巢癌患者使用射波刀进行立体定向放疗，剂量为8Gy（3次，治疗部位包括主动脉旁淋巴结、盆腔淋巴结及肝等）[12-15]。治疗后，目标反应（完全反应＋部分反应）率为96.0%，中位PFS时间为7.8个月，OS时间为20.2个月，仅3例患者出现不良事件通用术语标准（commonterminologycriteriaforadverseevents，CTCAE）3级以上毒性反应。尽管立体定向放疗在消瘤效果方面表现优异，但复发性卵巢癌患者进行立体定向放疗的适用范围仍需进一步研究。从卵巢癌的临床特点和立体定向放疗原理来看，立体定向放疗对于寡转移病灶患者的预期治疗效果可能更好。

对于骨转移骨痛较严重的患者，立体定向放疗缓解骨痛较快，一般在1～2周内大多数患者就能显效。这种治疗方式比较适合分期晚、疼痛剧烈的患者。放疗对于转移性骨肿瘤效果确切可靠、显效快，可作为癌性疼痛的主要镇痛方法。

2.2125I粒子植入近距离放疗125I粒子作为一种低剂量率的近距离放疗粒子，可连续发射γ射线，抑制肿瘤细胞有丝分裂，降低缺氧细胞对辐射的抵抗作用[15-17]。Liu等[18]研究发现，对于既往有多种治疗史的患者，125I粒子植入近距离放疗是一种有效、安全的补救治疗，尤其对于盆腔内小体积（肿瘤直径＜4cm）无法切除的复发性肿瘤患者，其可能是治疗方法之一，在肿瘤的局部控制和由此带来的生活质量提高方面具有较好的应用前景。

2.3骨转移灶的放射性核素治疗用于临床治疗的放射性核素需要满足以下几点要求：①有适宜的射线种类和能量。作为临床治疗的放射性药物，放射性核素应能够发射α射线（6MeV）、β射线（1MeV）或中子，且不发射或少发射γ射线或X射线。②有适宜的半衰期。用于临床治疗的放射性核素的半衰期不能太短，以10d以上为宜。③有较高的安全性。临床常用的223Ra属于α粒子发射体，153Sm的辐射类型主要为β、γ射线，89Sr于2005年被作为放射性药物用于临床，其属于单纯β射线放射性核素，可以有效缓解患者的疼痛，抑制转移病灶的进展，同时还能维持患者骨骼完整，不影响患者的骨骼功能。223Ra、153Sm和89Sr均为常见的医用放射性核素，在缓解骨痛和抑制骨转移病灶方面均有良好的应用价值。但放射性核素不能有效预防骨转移新病灶产生，可能是由于正常或早期轻度代谢异常改变的局部病灶组织摄取的药物剂量较少，因此不能达到抑制新病灶产生的治疗效果，且现阶段对该方面的研究较少，尚无定论，仍需进一步深入探究。

射频消融治疗技术在肝癌和肺癌的治疗中已经得到广泛应用，但在复发性卵巢癌的治疗中鲜有报道。笔者单位在复发性卵巢癌肝转移＜3cm的寡病灶治疗中取得很好的疗效，其不失为一种微创有效的局部治疗手段。

恶性胸腹腔积液是晚期肿瘤患者最常见的并发症之一，容易造成患者胸闷、气短、腹胀、腹痛等症状，多数晚期肿瘤患者不能耐受全身化疗，预后不佳，局部治疗为此时首选。目前多采用穿刺引流和腔内灌注化疗药物治疗胸/腹腔积液，常用的化疗药物包括顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、卡铂等。然而，作为姑息治疗的腔内灌注化疗仅对少数患者有效，对于恶性胸/腹腔积液至今仍无明确的治疗指南。胸/腹腔化疗主要用于控制胸/腹腔恶性肿瘤所导致的胸/腹腔积液。胸/腹腔化疗及灌注药物须具有下列特点：①患者对多次腹腔灌注药物具有耐受性；②药物具有一定的穿透肿瘤组织的能力；③胸/腹膜可吸收药物；④药代动力学与静脉给药相比占优势。近年来较多研究显示紫杉醇腹腔灌注治疗卵巢癌较静脉注射化疗具有更好的疗效和安全性，可有效提高患者的生存率和生活质量，治疗时联合顺铂可达到更好效果[19,20]。由于大多数卵巢、输卵管癌等容易腹腔内播散种植，腔内灌注化疗不失为一种较为理想的治疗方法。此前3项大型Ⅲ期临床试验（GOG104、GOG114、GOG172）已经证实晚期上皮性卵巢癌腔内灌注化疗的生存获益优于静脉给药。尽管如此，腔内灌注化疗并未被广泛接受与应用[21]。

恶性胸/腹腔积液的产生与肿瘤细胞产生大量的血管内皮生长因子（vascularothelialgrowthfactor，VEGF）密切相关，VEGF不仅促进新生血管生成，同时也增加血管通透性，有文献报道腹腔积液中含有大量高活性的VEGF，贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，与VEGF-A结合后抑制促血管生成并降低了血管的通透性，进而控制胸/腹腔积液的产生。很多文献报道贝伐珠单抗在控制胸/腹腔积液中获得非常好的疗效。Zhao等[22]进行的腹腔灌注治疗卵巢癌恶性腹腔积液的Ⅲ期随机对照研究中，试验组患者腹腔灌注顺铂联合贝伐珠单抗（300mg），对照组患者腹腔灌注单药顺铂（40mg/m2）。最终结果显示：试验组患者腹腔积液中VEGF水平与基线相比明显下降，且显著低于对照组；试验组患者具有良好的短期疗效，整体缓解率为90.32%，显著优于对照组（59.26%）；所有患者耐受性良好，无严重不良反应发生。该研究表明腹腔灌注贝伐珠单抗联合顺铂是治疗卵巢癌恶性腹腔积液的一种有效方法。Du等[23]观察了贝伐珠单抗（静脉或腹腔内给药）联合化疗治疗卵巢癌的疗效，结果显示腹腔灌注贝伐珠单抗组在疾病控制率、PFS时间、OS时间等方面均优于静脉治疗组。Chen等[24]进行的贝伐珠单抗治疗卵巢癌的经验性观察中，7例患者腹腔灌注贝伐珠单抗（5mg/kg）后有6例患者腹腔积液明显改善（85.6%）。上述研究提示无论是否联合化疗或与其他药物联合腹腔灌注，贝伐珠单抗腹腔内给药是治疗卵巢癌恶性腹腔积液的一种有效方法。

腹腔灌注化疗是直接将化疗药物灌注入腹腔，故易引起化学性腹膜炎，最常见的并发症是包裹性粘连。腹腔灌注化疗较静脉化疗操作复杂，如操作不当，将给患者造成痛苦和损伤[25]。除此之外，腹腔灌注化疗置管也存在较多的并发症，如出血、感染、炎症及肠穿孔等，需要特别注意。

研究表明，热动力学效应能加快化疗药与癌细胞的结合，增强药物活性，从而提高抗癌药物对癌细胞的杀灭率，在此基础上，抗癌药物对癌细胞的敏感性加强[26]。

卵巢癌腹腔热灌注化疗（peritonealhyperthermicperfusionchemotherapy，HIPEC）常用的化疗药物包括，①紫杉醇（20～175mg/m2）：目前，众多学者致力于研究紫杉醇联合顺铂等药物进行腹腔化疗的疗效，同时也有学者对紫杉醇的纳米制剂进行研究，以期得到更好的治疗效果[27]。紫杉醇腹腔化疗用药与静脉化疗相似，也需要预处理[28]。②铂类：目前，卡铂（200～800mg/m2）、顺铂（50～100mg/m2）均是卵巢癌化疗的一线药物，Gouy等[29]通过研究评估了4种顺铂剂量（50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2），建议将剂量为70mg/m2的顺铂用于HIPEC，当剂量超过80mg/m2时，将导致肾功能长期损害。早期大部分患者对顺铂敏感，但是长期使用后出现的耐药问题已经成为亟待解决的难题之一[30]。③多西他赛：其作用机制与紫杉醇相似，但是多项临床前期药理学研究表明，多西他赛抗瘤谱更广，抗瘤活性更强，且与顺铂耐药的肿瘤细胞株无交叉耐药[31]。多西他赛在临床上用于静脉化疗较多，腹腔灌注化疗的报道较少。④奥沙利铂（85～460mg/m2）、多柔比星、丝裂霉素（15～35mg/m2）、干扰素等，但不如紫杉醇和铂类常用。腹腔灌注化疗药物的剂量临床上没有通用的计算方式，一般标准同静脉化疗。

HIPEC后短时间内最常见的并发症为腹痛，此外还有热损伤、感染、拔管困难或断裂等。卵巢癌患者首次化疗中使用HIPEC，发生严重并发症的概率为31.3%（1.8%～55.6%），复发性卵巢癌化疗中使用HIPEC，发生严重并发症的概率为26.2%（1.8%～55.6%）[32]。因此，目前针对HIPEC仍存在较大争议，这可能也是美国国家综合癌症网络指南没有推荐的原因。

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